“百万抗癌神药”引热议 肿瘤医生称电话被打爆 监管层出台CAR-T行业指导原则

随着两款CAR-T产品获批，细胞治疗行业进入商业化元年，监管也愈发专业、完善。

9月18日，药审中心（CDE）发布《CAR-T产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则（征求意见稿）》（下称《原则》），以提高企业研发和申报的规范性，确保产品上市后安全性风险可控。

业内两家头部公司方面在接受《华夏时报》记者采访时均对此持积极态度。药明巨诺方面称：“正在研究该征求意见稿的具体条款内容，相信《原则》的逐步完善及后续正式出台，将进一步规范国内CAR-T治疗的产品研发与临床应用，降低CAR-T治疗带来的风险，有助于推动中国CAR-T细胞免疫治疗产业的规范健康发展。”

复星凯特方面亦表示，该指导原则实施后，有助于规范行业，降低和有效控制CAR-T类产品上市后的安全性风险，以最大限度地保护患者。

浙商证券研报认为，2021年，药审中心已陆续出台覆盖临床前、临床阶段和申报上市多个阶段的技术指导和监管文件，预计在国内已经出台相对完整的监管文件情况下，后续对细胞治疗药物申报和上市的监管也会越来越专业化，审评审批进度上有望加速。

天价神药？过于夸张

CAR-T产品上市后，被冠以“天价神药”的光环，“120万一针，两个月癌细胞清零”。

而自从瑞金医院首例接受CAR-T治疗的患者出院的消息传出后，院内的总机一度被打爆，该医院血液科副主任医师许彭鹏对本报记者无奈笑称，一个晚上收到了上百个咨询电话，都是询问能不能来做CAR-T治疗的患者。

“网上传播的有些内容并不是我们临床医生想要表达的。”许彭鹏指出，CAR-T产品有严格的适用范围，仅获批用于复发难治的大B细胞淋巴瘤患者的末线治疗，并且“癌细胞清零”的说法也并不准确，只是患者在经过CAR-T细胞治疗之后达到了完全缓解，意即从影像学上看不到病灶。

对于刚发现淋巴瘤的新患者，许彭鹏坦言不会推荐CAR-T治疗。“因为原则上有60%-70%的病人，通过一线标准的化疗或者靶向治疗是可以治愈的，而且经济负担不重，绝大多数药物都已经进入医保。”

而即便是经过多线治疗的晚期患者，究竟能否用CAR-T治疗，也需要医生根据个体情况，进一步地检查判断。“比如有些病人的肿块特别大，治疗中一旦出现肿瘤溶解，很有可能会发生肾功能衰竭等并发症；有些病人的淋巴瘤长在肠子上面，也需要小心，如果肿瘤对CAR-T治疗特别敏感会立刻消退，肠子上就有可能会穿孔；还有一些病人的肿瘤是长在脑内中枢神经系统上，治疗风险也比较大。”许彭鹏说。

一旦患者通过评估，可以使用CAR-T产品，输注后也可能出现较强的不良反应。有业内人士在接受本报记者采访时表示，根据两个在美国已经上市的产品和一些目前在临床试验中在研的产品数据，其有可能引发细胞因子风暴（CRS）这种炎症，或者是像神经毒性这些副作用。此外，还会引发肿瘤溶解综合征、血细胞减少、感染、低免疫球蛋白血症及乙肝病毒激活等不良反应。值得注意的是，这些不良反应有可能致命，

所以，CAR-T产品并非“万能神药”，无论是患者的筛选、产品的制备，还是回输的监测，均需要规范的流程与完善的监管。

监管完善，严控风险

在此背景下，《原则》出台。其参考了国际经验，分为五个部分：一是起草背景、依据、适用范围；二是CAR-T产品申报上市风险管理计划的基本框架；三是安全性说明；四是药物警戒活动；五是风险最小化措施。

在第五部分中，《原则》明确，需要药企对医疗机构进行评估和认证，对于细胞采集、CAR-T产品回输、患者回输后的监测、不良反应的识别和处理等环节需要培训，还要确保拟使用患者的身份信息与产品的患者标识一致，避免产品混淆和误用。

对此，复星凯特CEO黄海表示，要与全国各个省会最大的综合医院血液科和淋巴瘤科共建全流程管理。“我们今年的目标是覆盖70家医院，当前初步完成50家。”

瑞金医院正是其中之一。许彭鹏表示，在治疗过程中，包括细胞采集、清淋和细胞回输，其都有严格的治疗流程。在治疗之后，对患者不良反应的监测也会有多学科诊疗（MDT）团队介入。

“在输注CAR-T产品一个月之内可能没有什么并发症，但仍可能出现感染等相关的长期并发症。所以即便是患者结束了一个月的治疗，仍需要MDT团队、主诊医生和志愿者团队，一起来跟踪患者从生理到心理上的整个状况，管控相关风险，减少CAR-T相关的严重并发症。”许彭鹏说。

药明巨诺则在2021年半年报中称，公司已建立一支90人的商业团队，并且为支持准备使用瑞基奥仑赛的医院进行了培训及试运行，帮助医生及护士了解使用方法、端到端的全流程管理等。

许彭鹏表示，除首例接受CAR-T治疗的患者在8月底已出院，瑞金医院还有一位病人正在输注过程中，还有几位病人准备输注，全国范围已经有10例以上病人接受输注。

患者接受CAR-T治疗的完整流程到底是什么样的？许彭鹏表示，患者首先要在病房进行淋巴细胞单采，淋巴细胞被送到药企实验室进行制备。制备要两周左右时间，在此期间，患者会进行桥接治疗，通过靶向药或者放化疗短期内控制病情。

CAR-T产品制备完成后，患者要先接受为期三天的淋巴细胞清除性化疗，先清除自身的淋巴细胞，让后续输注的CAR-T细胞在身体里可以更好地扩增。随后正式开始CAR-T产品输注，在此过程中，医生需要密切关注不良反应的发生。

“一般来说，CAR-T产品的细胞因子风暴会维持一周或者更多的时间。度过这一段时间之后，大多数患者情况就比较平稳了。所以患者回输后要住院一个月观察，再做一个全身的CT检查评估疗效。”许彭鹏说。

随后，患者就可以出院了，但仍需长达五年的定期随访。其中，三个月这个时间点非常重要。“三个月以后，我们会让病人回来做一次疗效评估。如果患者仍保持完全缓解状态，我们认为大概率会获得长期持续缓解。”许彭鹏说。

百万天价，谁来买单？

由于属于个体化定制药品，患者仅需一次输注，所以CAR-T产品成本高企，定价亦达到百万级别。

据兴业证券研报数据，制备一份CAR-T细胞的成本约在20万元-50万元。在整个生产流程中，占用成本最多的是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占用了总成本的约49%-51%。

复星凯特的CAR-T产品——阿基仑赛零售价为120万元/袋（约68ml），而药明巨诺的瑞基奥仑赛甚至还要更贵一点。后者虽未公布零售价，但药明巨诺董事长李怡平曾在接受媒体采访时表示，由于产品更有优势，定价或稍高于竞争对手。

对于中国患者来说，这已是天价，未来用药如何可及？

从支付端来看，基于“保基本”的原则，高值药指望医保买单并不现实，药企均在探路多方共付模式。黄海表示，已有商业保险和城市定制险覆盖阿基仑赛，包括平安人寿、平安健康、复星联合健康等，以及部分城市的惠民保。

从成本端来看，药企也在做出努力。药明巨诺方面称，其已建立了一项包括从近期到长期的降低生产成本的发展战略，通过提高原材料使用效率，国产替代以及实施新技术，简化或替代、合并单元操作，以实现大规模降低成本，尽可能缩短生产周期。李怡平表示，通过该战略，有望在现在的基础上使成本下降60-70%。

目前，CAR-T已成为除PD-1外最为拥挤的赛道。据兴业证券研报数据，美国和中国对于细胞治疗的研究数量为全球最多。2020年-2021年，美国IND的数量从479起增长到654起，中国IND的数量从264起增长到420起。

根据弗若斯特沙利文数据，全球CAR-T细胞治疗市场从2017年的0.1亿美元增长到2020年的11亿美元，预计2030年市场将进一步增长至218亿美元，2024-2030年复合年增长率为22.1%。中国CAR-T市场则有望在2021年启动增长，市场规模为2亿元人民币，预计2030年市场规模将进一步增长至289亿元，2024年至2030年复合年增长率将达到32.6%。

但需要注意的是，CAR-T产品也具有一定的局限性。比如目前临床应用仅限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液瘤领域，在患者基数更大的实体瘤领域还没有显示出非常高的有效性，并且可及性也亟待提高。

东吴证券研报认为，CAR-T疗法市场前景广阔，但商业化前景不明确。作为全新的治疗手段，CAR-T和传统药物的治疗模式差距极大，医生和患者对这种新疗法的接受需要时间，需注重学术推广和医患教育。此外，CAR-T疗法一人一药，生产耗时长、成本高、产品定价高、患者可及性低，这是CAR-T市场放量的核心障碍。

 

 

（来源华夏时报）