中国“金刚钻”让美国药起死回生

作者：夏凌孙永剑

切莫小瞧这项名为“生物标记物平台”的技术，由于能够挽救大量被“雪藏”的创新药物，它正在悄悄演化为一个可观的行业，未来可能产生巨大的商业利润

　　在企业家们眼里，救活一项濒死的创新药物，不仅蕴含着对广大患者的福音，也潜藏着巨大的经济效益。

　　一种创新药物一旦研发成功并上市，所产生的商业价值和回报可能超过十几种甚至几十种仿制药的经济回报

　　在美国礼来制药公司的保险柜里，“安睡”着一些以恶性肿瘤或精神分裂症为靶向的新药。这些已进入到临床III期的药物，前期研发资金可能达到上亿美元或者高至10亿美元，研发时间可能10年以上，却由于临床III期宣告失败，未能获得美国药监局（FDA）的批准上市，不仅药厂之前全部的投入可能都付诸东流，而且药物本身也面临被“雪藏”和无人问津的厄运。不过，这种命运正由于遇到来自中国企业的“金刚钻”而改变，有望起死回生。

　　“金刚钻”妙在“精准”

　　这枚“金刚钻”的医学术语名叫“生物标记物平台”技术，它的拥有者—索元生物医药（杭州）有限公司，本月宣布获得了美国礼来一项临床III期抗精神分裂症药的全球权利。根据协议条款，索元生物医药将拥有该药全球开发、生产和销售的全部权利，包括所有的知识产权和其他权利与信息。

　　在此之前，2014年9月，该公司还曾宣布从礼来公司获得一项临床III期抗肿瘤药的全球授权。这是中国药厂首次从国际大药厂获得临床III期创新药的全球授权，其实质是，国际药厂对索元利用“生物标记物平台”技术开发创新药的模式的认可。

　　该公司总经理罗文对本报记者透露，索元与礼来合作的基础是其独创的“生物标记物平台”技术。依靠这项技术，如果把这两个项目做成功的话，每个项目上市后都能获得大约4亿-5亿美元的利润回报。这项技术之所以获得了“金刚钻”的美誉，妙就妙在它颠覆了以往一款西药上市须以同一种药在所有罹患这种病的人群都适用为前提，而以一种崭新的概念“精准医疗”代之。

　　该公司董事长方向明指出，所谓“精准医疗”，即“个性化医疗”，其含义在于，以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。相较传统医疗，精准医疗具有针对性、高效性及预防性等特征，将开启医疗新时代。

　　事实上，随着现代医疗的发展和进步，医学界发现，没有哪种西药能够满足让所有人服用后都有效，应当根据病人个体的差异而进行个性化治疗。这就如同青霉素，在注射之前进行皮试，从而将过敏人群加以排除。

　　仍以礼来公司为例，在其研发的新药里，即使是临床III期失败的药，其实也是对一部分人有效的，只不过有的药所针对的有效人群所占比例低（比如只对10%的人有效），那就批准不了。而依靠“生物标记物平台技术”，就能够在失败的那部分药里，把它所针对的那部分有效人群找出来，然后把这部分人的DNA提取出来，运用全基因扫描技术找出是哪些基因造成这个人服用后有效而别的人服用后无效，再通过“生物标记物平台”技术对这部分基因进行大数据分析，就能在患者服药之前准确地预知这种药他服用后是否有效。

　　同样，如果一种药对大部分人群适用且药效很好，但有10%的人有严重的副作用，那么也不能通过相关部门的批准上市。但依靠“生物标记物平台”技术，可以把这10%的人挑选出来，不让他们服用这种药。

　　以上就体现了精准的个性化治疗的理念，即只让那些预期效果理想的人服用某种药。

　　小技术蕴含可观行业利润

　　切莫小瞧这项名为“生物标记物平台”的技术，由于能够挽救大量遭遇“雪藏”的创新药物，它正在悄悄演化为一个可观的行业，未来可能产生巨大的商业利润。

　　在医学专家们看来，有越来越多的数据表明，人体之内千差万别，药物的种类和剂量选择也是因人而异，应当利用日新月异的药物基因组学理论，从生物标记和药物基因组学角度，找出某些有标志性的基因组记号，区分那些对某种药物有先天性毒副作用甚至威胁生命的患者，使少数不适合某种新药治疗的患者能事先被排除在外，避免不必要的用药风险，从而让曾经在试验中因安全问题而被放弃的药物重见天日。

　　一项创新药物，能做到临床III期，差不多需要十年的时间甚至更长，做了几千临床病例的检验，前期投入的资金以上亿、甚至上十亿美元计，可谓百里挑一甚至千里挑一，一粒小小药丸里包含了许多精华，其中的绝大部分数据都是成熟和经得起医学临床检验的，已经堪称精品，万里长征只剩下最后一步了，却被宣布失败，实在可惜！从这个意义上讲，礼来公司的两款新药研发其实已经做到了顶端，这些前人的工作成果应当保留下来。而对于掌握了“生物标记物平台”技术的中国企业来说，其实是站在巨人的肩膀上，要做的只不过就是运用此项技术，再通过一些小的验证性临床试验，把这些已被搁置的药物的适用人群挑选出来。

　　在礼来公司看来，前期那么巨大的投入如果真的打了“水漂”，损失的不仅是成本，还包括丰厚的商业回报。如果让这些距离成功只差一步之遥的药物永远“沉睡”在保险箱里，那么也意味着此前那些已经获得了专利的多项研究成果无以为继，甚至因为得不到更多的临床检验而寿终正寝，对于未来的科学研究也是个致命的打击。这种损失是巨大的。因此，礼来公司也迫切需要一种“灵丹妙药”来化解这种危机。而来自中国企业的这项“生物标记物平台”技术，就被寄予了这样的“厚望”。从这个意义上来讲，未来的成功将是礼来、索元、患者乃至医学界的共赢。

　　而在企业家们眼里，救活一项濒死的创新药物，不仅蕴含着对广大患者的福音，也潜藏着巨大的经济效益。为了如愿地获得这些利益，除技术外，成功的商业运营模式也是必不可少的。这家中国企业以较低的成本从礼来公司获得了全球专利，就能够在全球市场上进行商业运作。国际医药市场上有着健全和成熟的机制和游戏规则，各种各样的药物在不同阶段都按照大家公认的价格进行交易。在新药研发成功并找到准确的适应人群后，可将这种药物的生产权和经营权在国际市场上以非常合适的价格转让出去，把前期的投资成本收回，继而形成盈利的机制，然后回到国内市场上，寻求与一些国内的厂家合作，或者独立地进行商业运作，慢慢地培育国内市场。这样就遵循商业规律，既赚了钱又体现了爱国心。一旦运作成功了，礼来公司也会获得效益分成，这是双赢。

　　另外，从商业的角度来讲，做创新药重在研发，只需一支人数少但十分精干的研发团队即可，最大的资产体现在知识产权上，这与生产传统仿制药不同，无需建造那种上千人规模的制药车间，其实际意义在于实现从中国制造到中国创造的转变和升级。一种创新药物一旦研发成功并上市，所产生的商业价值和回报可能超过十几种甚至几十种仿制药的经济回报，在国际市场上的估值可能高达十几亿美元，其商业利润可能会超过一个传统药厂几年的效益。

　　易瑞沙：起死回生的范例

　　在罗文看来，英国阿斯利康公司的易瑞沙，就是在几乎失败的情况下，依靠“生物标记物”起死回生的，这是与中国有关的最著名的案例，为实现精准医疗作出了有益的探索。

　　易瑞沙是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的抑制剂（TKI）新药，适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），因其疗效好、副作用小，在试验尚未完成时，即被美国FDA加速批准用于临床。在2005年2月中国批准上市之前，易瑞沙已在超过30个国家和地区上市。但让美国人寄予厚望的药物，对西方肺癌患者的疗效却没有化疗药好，2004年12月17日，一项名为ISEL的关键临床试验表明，易瑞沙不能延长总体病人的寿命，这意味着易瑞沙的治疗效果被否定。消息传出后，美国FDA表示会考虑将易瑞沙撤出市场。不过ISEL试验也留下了易瑞沙继续存在下去的理由：—项试验表明，易瑞沙对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生命的作用。东西方人群之间的疗效差别，主要是因为表皮生长因子受体的基因突变，存在基因突变患者的肿瘤细胞对易瑞沙更敏感，而这种基因突变以女性、不吸烟的病人和东亚地区的病人最为常见。

　　事实上，在ISEL的研究结果出来之前，易瑞沙已经获得中国食品药品监督管理局（SFDA）的“进口药品注册许可”，该结果只是延迟了易瑞沙在中国正式上市的时间。在2005年上市后，于2006年完成ISEL亚裔亚组分析，于2009年完成中国亚组一线研究IPASS、二线研究INTEREST以及荟萃分析，于2010年完成生物标记物标定。2010年中国版NCCN肺癌临床实践指南中已将易瑞沙推荐用于EGFR突变阳性的NSCLC一线治疗，而且也是目前唯一被国家食品药品监督管理局（SFDA）批准该适应症的EGFR-TKI。同时将易瑞沙推荐用于晚期非小细胞肺癌的二三线治疗。目前，易瑞沙不仅挽救了许多肺癌病人的声明，也已获得了十分可观的商业回报。

　　向“精准”看齐的新兴朝阳行业

　　随着“精准医疗”的产生，相关产业也在积极跟进。有识之士已经注意到，精准医疗作为医疗模式的革新对提高我国国民健康水平有重要意义，未来的投入有望提升，将在基因测序技术发展和国家政策的推动下迎来黄金发展期。例如，每年癌症发病人数高达三四百万，肿瘤诊断和个性化用药的应用空间巨大，而精准的靶向治疗在这一领域大有用武之地。因此精准治疗是下一个新兴朝阳行业。

　　据悉，美国已于今年年初启动并资助精准医学计划，有识之士指出，该计划惠及民生的社会效益的同时，也要清醒地认识到其经济效益，这一计划将造就新的经济生长点。该计划的实施很大程度上是依赖于二代基因测序技术的发展，目前认为，二代基因测序的全球市场规模为200亿美元，并将极大带动药品研发和肿瘤诊断和个性化临床应用，其快速发展的市场规模难以估计。而目前基因测序相关设备制造与原创技术主要来自美国，这从一个层面对于我国自主研发基因测序设备乃至药械提出了迫切需求。